编者按：未分化甲状腺癌（Anaplastic Thyroid Carcinoma, ATC）是一种内分泌系统中最为严重的恶性肿瘤，中位生存期仅为48个月。常规治疗方法对其疗效极为有限，患者通常因局部肿瘤扩张导致窒息或癌细胞远处转移而失去生命。深入探索ATC细胞外基质信号异常活化的调控机制，有助于通过破坏肿瘤细胞生存环境达到抗肿瘤的目的。

今天，我们特别回顾了一项由浙江省人民医院及浙江省内分泌腺体疾病诊治研究重点实验室葛明华教授团队于2022年10月发表在《Molecular Cancer》的研究。该研究建立了小鼠和斑马鱼的肿瘤移植模型，探讨了甲状腺未分化癌（ATC）的生长和转移，结果表明CREB3L1通过激活细胞外基质（ECM）信号维持ATC细胞的阳性癌症相关成纤维细胞（CAF）样特性，从而重塑肿瘤微环境并促进ATC的生长和转移。

研究背景

甲状腺癌是最常见的恶性内分泌肿瘤，近年其发病率逐渐上升。ATC作为一种罕见但极具侵袭性的甲状腺癌亚型，根据美国癌症联合委员会的TNM分类，患者通常处于IV期，中位生存期仅为3-7个月，至今尚无有效延长生存期的治疗方案。ATC生长迅速，具有高度的侵袭性，超过40%的患者会出现远处转移，常常因局部肿瘤扩大的窒息而亡。

细胞外基质（ECM）是肿瘤微环境的重要组成部分，其生物学和机械特性对肿瘤的侵袭、转移、免疫逃逸和耐药性都有深远影响。ATC具有重塑肿瘤基质微环境的显著能力，且在与甲状腺乳头状癌（PTC）组织相比时，ATC组织中的胶原合成和ECM重塑等生物过程被过度刺激。因此，深入理解ECM在ATC中的作用机制显得尤为重要。

CREB3L1的作用

CREB3L1作为cAMP响应元件结合蛋白3（CREB3）家族的一员，位于内质网膜，并在受到S1P和S2P蛋白酶切割后充当转录因子。CREB3L1在多个肿瘤类型的恶性进展中扮演重要角色，包括上皮样纤维肉瘤和乳腺癌。相关研究发现CREB3L1是ATC中多个胶原亚型基因的主要调节因子，表明它可能在ECM信号传导中发挥作用。

在本研究中，研究者发现CREB3L1在ATC的发生和转移中起重要作用，表现为KPNA2介导的核易位，激活ECM信号，重塑ATC的肿瘤微环境。这一发现确认CREB3L1是促进ATC发展的关键驱动因子。

研究成果

通过对216个甲状腺癌样本的综合分析，发现CREB3L1在ATC组织中显著上调，并与不良预后相关。CREB3L1的高表达与患者的生存率显著相关。此外，研究表明，CREB3L1对ATC细胞的侵袭性表型具有重要影响，CREB3L1的敲低会显著抑制ATC细胞的侵袭能力。

同时，斑马鱼异种移植模型展示了CREB3L1对ATC细胞转移的影响，结果显示CREB3L1的缺失会降低转移能力。流式细胞技术分析表明，CREB3L1在促进ATC细胞的生长和转移中具有不可或缺的作用。

CREB3L1与ECM信号的关系

CREB3L1的高表达与ECM和胶原信号传导的激活密切相关。免疫荧光染色表明，在正常和PTC组织中CREB3L1的表达水平较低，而ATC组织中的CREB3L1及成纤维细胞标志物表达显著增加。这表明CREB3L1在促成ATC细胞恶性表型方面发挥了关键作用。

总结

本研究表明，CREB3L1作为ATC侵袭性的关键调控因子，通过激活ECM信号并重塑肿瘤微环境促进ATC的发展。基于多组学分析的发现，为ATC的机制研究和潜在治疗靶点提供了重要参考。尊龙凯时也在积极推进在生物医疗领域的科研和技术应用，期待为研究者提供更加优质的服务与支持。